Сколько времени требуется для уничтожения вируса гепатита C в организме при лечении софосбувиром и датакласфиром

Вирус гепатита С при приеме современных противовирусных препаратов, таких как софосбувир и датакласир, может быть элиминирован из организма в среднем через 8-12 недель. Эти препараты обладают высокой эффективностью и обеспечивают более чем 95% вероятность полного выздоровления при условии соблюдения лечения.

Тем не менее, время, необходимое для полного исчезновения вируса, может варьироваться в зависимости от индивидуальных характеристик пациента, таких как состояние печени и генотип вируса. Поэтому важно следовать рекомендациям врача и проходить регулярные проверки на наличие вируса в крови.

Софосбувир в лечении хронической HCV инфекции: надежды и факты

С момента выявления вируса гепатита С прошло всего 20 лет, однако проблема лечения хронической HCV инфекции остается крайне актуальной на международной арене. Постоянно ведутся исследования направленные на разработку новых терапевтических средств и более эффективных схем лечения, что приводит к стремительным изменениям в области терапии.

Ранее стандартом в лечении хронического гепатита С (ХГС) считались комбинированные схемы, включающие пегинтерферон и рибавирин. Глубокое изучение биологии вируса гепатита С (ВГС) позволило выявить специфические белки, играющие ключевую роль в репликации вируса. Недавние разработки, такие как ингибиторы протеазы и полимеразы, нацелены именно на воздействие на эти белки.

Два года назад в сферу нашего исследования вошли два новых препарата из класса ингибиторов протеазы — боцепревир и телапревир. Эти медикаменты повысили эффективность лечения, однако принесли с собой ряд ограничений.

Во-первых, ингибиторы протеазы продемонстрировали свою активность только против генотипа 1 ВГС. Более того, применяя эти препараты, наблюдается развитие резистентности, что может приводить к неэффективности лечения и вызвать множество взаимодействий с другими медикаментами. Кроме того, эти лекарства используются совместно с традиционной терапией на основе пегинтерферона и рибавирина, которые обладают хорошо известными побочными эффектами, усугубляющимися при добавлении телапревира или боцепревира в схему лечения.

Разумеется, оценка и лечение нежелательных побочных явлений, является интегральной частью лечения ХГС. И пациенты, и врачи находятся в ожидании создания и введения в клиническую практику новых терапевтических агентов с меньшими токсическими свойствами.

Недавно две исследовательские группы (Jacobson et al. и Lawitz et al.) опубликовали результаты своих работ[1,2], посвященные софосбувиру, новому ингибитору полимеразы, в контексте четырёх клинических испытаний среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. В трех рандомизированных исследованиях — FISSION, POSITRON и FUSION — акцент делался на оценке эффективности лечения у пациентов с генотипами 2 или 3, которые не проходили ранее лечение или прекратили терапию интерфероном из-за серьезных побочных эффектов или отсутствия ответа на предыдущую терапию. Все исследования имели общую цель: достигнуть устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после завершения лечения (УВО12). В открытом исследовании NEUTRINO исследовалась эффективность софосбувира у пациентов с генотипами 1, 4, 5 или 6.

При приеме препаратов софосбувир и датакласфир, которые относятся к группе прямых противовирусных средств для лечения гепатита С, вирус гепатита С начинает значительно снижать свою активность уже через несколько дней. Клинические исследования показывают, что многие пациенты демонстрируют не ищуемую вирусную нагрузку (это обозначает отсутствие вируса в крови) после 12 недель лечения. Однако максимальное снижение вирусной нагрузки может происходить намного раньше, что делает эти препараты очень эффективными.

В процессе лечения софосбувиром и датакласфиром важно учитывать индивидуальные особенности организма пациента, такие как наличие сопутствующих заболеваний и предыдущие попытки лечения. Многие пациенты могут избавиться от вируса быстрее, чем через 12 недель, но в среднем именно этот срок считается стандартным для достижения устойчивой ремиссии. Важно проводить регулярный мониторинг состояния пациента, чтобы адекватно оценить эффективность терапии.

Таким образом, можно с уверенностью сказать, что при адекватном лечении вирус гепатита С в организме человека можно подавить в достаточно короткие сроки. Однако для окончательной оценки эффективности терапии и полной уверенности в отсутствии вируса важно следовать предписаниям врача и проходить соответствующие исследования после завершения курса лечения.

Коротко рассмотрим дизайн и результаты этих работ. В исследовании FISSION оценивали эффективность применения комбинации софосбувира с рибавирином длительностью 12 недель по сравнению со стандартным режимом терапии пегинтерфероном альфа-2а с рибавирином длительностью 24 недели. Стандартное лечение было успешным в 78% случаев среди пациентов с генотипом 2 и в 63% случаев у пациентов с генотипом 3 ВГС по сравнению с уровнем эффективности в 97% и 56% случаев соответственно в группе лечения софосбувиром.

Целью исследования POSITRON было изучение воздействия комбинации софосбувира и рибавирина по сравнению с плацебо у пациентов, которым не подходила интерфероновая терапия. Причинами отказа от интерфероновой терапии могли стать предшествовавшие психические расстройства (57%) или аутоиммунные болезни (19%). В группе плацебо ни один из участников не достиг конечной точки, тогда как 93% пациентов с генотипом 2 и 61% с генотипом 3 из группы софосбувира достигли устойчивого вирусологического ответа.

В исследовании FUSION исследовались пациенты, не показавшие устойчивого ответа на интерфероновые схемы лечения. Здесь сравнивались курсы софосбувира и рибавирина при длительности 12 и 16 недель. Продление курса на четыре недели значительно увеличивало частоту достижения УВО — с 86% до 94% у пациентов с генотипом 2 и с 30% до 62% у пациентов с генотипом 3.

Дополнительно, результаты исследования NEUTRINO продемонстрировали общие антивирусные эффекты софосбувира для всех генотипов вируса гепатита С, показав, что общий УВО составил 90% среди пациентов с генотипом 1 (89%), генотипом 4 (9%) и генотипами 5 или 6 (2%), получавших сочетание софосбувира, пегинтерферона и рибавирина в течение 12 недель.

Скорость разработки новых медикаментов для лечения хронической HCV инфекции действительно уникальна. Первая публикация о клинических испытаниях софосбувира появилась всего через три года после раскрытия структуры активного вещества. Хотя результаты исследований, представленные в обзоре, весьма перспективные, некоторые аспекты их дизайна вызывают вопросы.

В соответствии с принципами доказательной медицины результаты рандомизированных клинических исследований качественно превосходят данные исследований открытого типа. Однако, из тех исследований, которые здесь обсуждаются, лишь три были рандомизированными, и только одно — плацебо-контролируемым.

Кроме того, полученные результаты уступают результатам предшествующей работы Gane et al.[3], где уровень достижения УВО составил 100%. Разница в результатах может объясняться менее строгим подходом в исследовании Gane et al. и использованием другой конечной точки. FDA только недавно утвердило критерий для клинических испытаний, в данном случае — УВО через 12 недель после завершения терапии (до этого применялся УВО через 24 недели после лечения).

Современные методики терапии ХГС предполагают тщательный мониторинг побочных эффектов от интерфероновых схем лечения. С появлением альтернатив интерферона на горизонте ожидаются значительные изменения в лечении этой патологии. Результаты исследований софосбувира предвещают серьезные трансформации в клинической практике.

Однако заметьте, рибавирин до сих пор остается самым эффективным препаратом в случае использования режимов терапии без интерферона. Так, данные Gane et al. свидетельствуют о компрометировании эффектов софосбувира при исключении из терапии рибавирина. Применение рибавирина у данной категории больных требует также пристального внимания, т.к. ассоциировано с развитием гемолитической анемии. В этом отношении интересны результаты Jacobson et al. и Lawitz et al. по безопасности сочетания софосбувира и рибавирина, показавшие низкий уровень развития анемии и лейкопении у пациентов по сравнению со стандартным режимом лечения. С другой стороны, мы понимаем, что долгосрочных исследований, включающих большие популяции пациентов, не было, а при широком использовании нового препарата могут обнаруживаться новые нежелательные явления.

Что можно сказать на основании существующей доказательной базы по софосбувиру? Низкая частота побочных эффектов, относительно короткие сроки лечения, высокий уровень достижения УВО среди пациентов с различными генотипами ВГС при использовании схемы софосбувир-рибавирин и, возможно, меньшая нагрузка на врачей и пациентов в процессе лечения ХГС. Возможно, следующим шагом в этой области станет изучение сочетания софосбувира с другими препаратами прямого действия для усиления эффектов. Устоит ли интерферон в своей роли или его место займут новые препараты — пока неизвестно. Но можно с уверенностью констатировать, что мы находимся на пороге значительных преобразований.

Источник: Joost P.H. Drenth, HCV Treatment — No More Room for Interferonologists?N Engl J Med 2013; 368:1931-1932, 2013, DOI: 10.1056/NEJMe1303818

1. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867-1877
2. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878-1887
3. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013;368:34-44

Лечение Даклатасвиром и Софосбувиром

Сочетание двух медикаментов демонстрирует эффективность при заражении вирусами генотипов 2, 3, 4; для первого генотипа могут подойти и другие лечебные схемы. Преимущества комбинированной терапии заключаются в редком возникновении побочных эффектов, укорочении курса лечения, а Возможности применения при наличии ВИЧ и цирроза печени. Тем не менее, побочные действия возможны и у большинства пациентов выражаются через головные боли, снижении переносимости физических нагрузок, тошноту, болезненные ощущения в мышцах. В редких случаях может развиться аритмия после приёма Софосбувира и Даклатасвира. Отмена препарата, как правило, не допускается, так как даже пропуск одной дозы может дать вирусу возможность размножиться.

Курс лечения комбинированной терапией — 12 недель, при декомпенсированном циррозе печени или рецидивах — 24 недели.

На состояние пациента также может влиять несовместимость противовирусных препаратов с другими медикаментами. Проблемы могут возникнуть с приемом антибактериальных и противогрибковых средств, блокаторов кальциевых каналов, статинов. Появляются сложности в лечении аритмии и с медикаментами для её коррекции. Обезболивающие средства, такие как Пенталгин, можно применять на фоне лечения.

Определение состояния и признаки рецидива

После завершения основного курса начинается реабилитационный период — время, когда пациент получает возможность восстановить работоспособность поражённого вирусами органа. Правильно начать его лучше с проверки полноты выздоровления. Для этого на старте реабилитации определяют вирусную нагрузку с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Следующий раз анализы надо сдать через 24 недели. Убедиться в том, что пациент вылечил гепатит полностью, поможет ПЦР через год после завершения курса таблеток.

Рецидивы чаще всего наблюдаются у ослабленных пациентов: с иммунодефицитом, нарушениями работы эндокринной системы, в период менопаузы у женщин. В группу риска Входят люди с циррозом печени, фиброзом или повреждением органа из-за алкоголя. Повторное заболевание может проявиться из-за недостаточного следования лечению, а чаще всего рецидивирует генотип 1. Признаки возвращения болезни:

• боли в области печени;
• тошнота и снижение аппетита;
• болезненные ощущения в мышцах и суставах;
• кал и моча становятся темно-коричневыми.

Рецидив обычно возникает через 3 месяца — именно столько времени занимает инкубационный период болезни. Любой симптом требует скорейшего обращения к врачу и сдачи анализов. Также болезнь может возникнуть из-за повторного заражения: ослабленная инфекцией печень уже не так устойчива к возбудителям, а иммунитет к гепатиту не вырабатывается. Любое новое проявление болезни требует новых курсов лекарств.

Какие препараты используют для лечения гепатита С?

Инфекция вирусом гепатита С не всегда требует вмешательства, поскольку в большинстве случаев иммунная система способна справляться с вирусом самостоятельно. Лечение необходимо тем пациентам, чьи организмы не смогли самостоятельно победить вирус и в результате этого у них развилась болезнь. Главная цель терапии — полное избавление от гепатита С.

Длительность лечения может варьироваться от 8 до 72 недель и зависит от разных факторов, таких как форма патологии, стадия гепатита и наличие сопутствующих заболеваний.

Лечение проходит под обязательным контролем врача-инфекциониста, который разрабатывает индивидуальный подход с учетом всех особенностей конкретного пациента.

Существуют две основные группы препаратов для терапии вирусного гепатита С.

Эта группа препаратов действует не напрямую на вирус, а стимулируют собственный иммунитет человека. Усиливая иммунный ответ организма, интерфероны создают защиту для клеток печени, помогая им самостоятельно бороться с вирусом.

Противовирусные средства прямого действия.

Эти препараты непосредственно нацелены на уничтожение вируса. Они делятся на несколько поколений, причем медикаменты последнего поколения считаются более эффективными и безопасными.

Препараты, защищающие клетки печени

Независимо от выбранных противовирусных средств, врачи также назначают препараты, направленные на увеличение устойчивости печени к патогенным воздействиям, восстановление гепатоцитов и их нормальное функционирование.

С этой целью все чаще используют биорегуляторные пептиды – они восстанавливают нормальную структуру поврежденных печеночных клеток за счет их насыщения комплексом белков и нуклеотидов.

Как действуют биорегуляторные пептиды на клетки печени?

Гепатоциты, или печеночные клетки, первыми подвергаются воздействию вредных факторов. Одной из причин, вызывающих повреждение клеток, включая гепатоциты, является понижение уровня белка, необходимого для всех клеточных структур. Когда белка не хватает, клетки теряют свою форму и начинают иначе функционировать, что приводит к рядовым нарушениям в работе всего органа.

Для восстановления и защиты гепатоцитов от повреждений, важнейшим фактором выступают белки. Эти молекулы отвечают за процессы взаимодействия между клетками и определяют, насколько хорошо клетка может восстанавливаться. Однако каждая разновидность ткани имеет свои специфические белки.

Это удалось установить, благодаря открытию, сделанному в 1999 году Гюнтером Блобелом, который получил за свою научную работу Нобелевскую премию. Ученый выяснил, что белковая молекула является саморегулирующейся. Недостаток пептидов (с возрастом или при патологии) ускоряет износ тканей, процессы старения и приводит к развитию заболеваний.

Лечение рецидива HCV и повторное лечение гепатита у пациентов, получавших ингибиторы NS3/4A и/или NS5A

Лечение рецидивов гепатита С у пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа после проведенной терапии без интерферонов с различными ингибиторами протеазы NS3/4A первого и второго поколений, а также ингибиторами NS5A, таких как:

• ингибиторы сериновой протеазы NS3/4A – Telaprevir («Инсиво»), Boceprevir («Виктрелис»), Simeprevir («Олисио»), Asunaprevir («Сунвепра») и Paritaprevir (входит в состав «Викейра Пак»);
• ингибиторы репликаз NS5A – Ledipasvir (входит в состав «Харвони»), Daclatasvir (входит в состав «Даклинза» и его комбинаций) и Ombitasvir (входит в «Викейра Пак»).

Несколько групп исследователей высказали предположение, что эффективность повторного лечения гепатита (рецидива HCV) у «пациентов-неудачников» может быть повышена при правильном подборе безинтерфероновых ингибиторов с учетом результатов определения мутаций лекарственной устойчивости, которые могут снижать восприимчивость вируса HCV к соответствующему классу ингибиторов. Наиболее неблагоприятные мутации были выявлены у больных, которые получали безинтерфероновые режимы, но не достигли УВО. Однако до сих пор в клинической гепатологии так и не выработаны какие-либо определенные рекомендации по конкретным режимам перелечивания в зависимости от выявленных мутаций. Поэтому выбор наиболее оптимальной схемы повторного лечения пациентов с рецидивом HCV после безинтерфероновой терапии должен быть основан в первую очередь на установлении и анализе причин рецидива гепатита (см. выше), информации о применявшихся ингибиторах и клиническом опыте врача-гепатолога.

Недавно были опубликованы результаты первых двух многоцентровых клинических испытаний III фазы (POLARIS-I и POLARIS-IV), которые продемонстрировали безопасность и эффективность новой 12-недельной схемы, состоящей из трех ингибиторов: sofosbuvir (ингибитор NS5B первого поколения), velpatasvir (ингибитор NS5A второго поколения) и voxilaprevir (ингибитор NS3/4A третьего поколения) для пациентов, которые не смогли достичь устойчивого вирусологического ответа после различных курсов терапии без интерферонов с ингибиторами протеазы NS3/4A первого и второго поколений и/или ингибиторами NS5A первого поколения.

В испытании POLARIS-I участвовало 263 пациента с рецидивом HCV, среди которых 143 человека страдали от цирроза печени. Для повторного лечения они получали в течение 12 недель тройную комбинацию sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Уровень устойчивого вирусологического ответа составил 96% (253 из 263). В процессе лечения наблюдался лишь один случай вирусологического прорыва и 9 случаев снова появившейся виремии HCV по окончании терапии. Показатель устойчивого вирусологического ответа у пациентов без цирроза составил 99%, что значительно превысило результат среди больных с циррозом (93%).

Врачи-исследователи POLARIS-I особо отметили, что ни генотип HCV, ни профиль мутаций лекарственной устойчивости на момент начала курса повторного лечения не имели никакого влияния на конечный результат терапии у наблюдавшихся пациентов.

В параллельном исследовании РOLARIS-IV участвовали 333 пациента с рецидивом HCV, которые были разбиты на две сопоставимые группы. В первую группу вошли 182 пациента (46% — с циррозом), которые получили комбинацию из трех ингибиторов sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (SOF/VEL/VOX) в течение 12 недель. Во вторую группу вошли 151 пациент (44% — с циррозом), получавшие 12-недельную терапию комбинацией двух ингибиторов sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL). Итоговый уровень устойчивого вирусологического ответа в 3D-группе SOF/VEL/VOX составил 98% (178 из 182) и оказался значительно выше, чем в 2D-группе SOF/VEL (90%, 136 из 151).

Врачи-исследователи POLARIS-IV также отметили, что ни генотип HCV, ни профиль мутаций лекарственной устойчивости на момент начала курса перелечивания не оказывали никакого влияния на конечный результат у больных, получавших новый безинтерфероновый 3D-режим тремя мощными ингибиторами SOF/VEL/VOX . Важно подчеркнуть, что у тех немногих пациентов, которые на этом режиме также испытали неудачу, не было обнаружено никаких мутаций лекарственной устойчивости ни перед началом курса лечения, ни при вирусологическом прорыве во время курса лечения, ни при рецидиве HCV после окончания курса лечения.

Результаты обсервационного исследования MAGELLAN-I, посвященного лечению «пациентов с неудачами» после курсов безинтерфероновой терапии с использованием различных ингибиторов NS5A первого поколения, показали недостаточную эффективность стандартного 12-недельного и удлиненного 16-недельного двойного режима glecaprevir/pibrentasvir (GLE/PIB) в борьбе с барьером вирусологической устойчивости. В новую комбинацию GLE/PIB вошли два новых ингибитора: glecaprevir (ингибитор протеазы NS3/4A третьего поколения) и pibrentasvir (ингибитор NS5A второго поколения). Уровень устойчивого вирусологического ответа в исследовании MAGELLAN-I даже при 16-недельной терапии не дотянул до 80%, поэтому в настоящий момент комбинация GLE/PIB («Maviret») не рекомендуется для повторного лечения пациентов с рецидивом HCV после безинтерферонового курса, включавшего тот или иной ингибитор NS5A.

На основе результатов исследований POLARIS-I, POLARIS-IV и MAGELLAN выдвинуто предположение, что для повторного лечения HCV-рецидивов после терапии без интерферонов, использовавшей ингибитор NS5A первого поколения, можно применять тройную комбинацию из ингибиторов NS5B sofosbuvir/SOF, NS3/4A glecaprevir/GLE и NS5A pibrentasvir/PIB, так как pibrentasvir, являющийся ингибитором NS5A второго поколения, демонстрирует более высокую противовирусную активность и лучше преодолевает барьеры вирусологической устойчивости, чем все известные ингибиторы NS5A. Комбинация sofosbuvir + glecaprevir/pibrentasvir рассматривается как альтернатива для повторного лечения «трудных» случаев со сложными мутациями устойчивости к лекарствам в области NS5A или пациентам с прогрессирующими заболеваниями печени (за исключением декомпенсированного цирроза класса Child-C), включая тех, кто уже пробовал несколько неудачных курсов терапии. В клинике ЭКСКЛЮЗИВ был зафиксирован первый успешный случай повторного лечения подобного пациента с использованием 12-недельной тройной комбинации SOF + GLE/PIB.

Таким образом, на сегодняшний день для перелечивания самых сложных пациентов, не достигших УВО после первого курса безинтерфероновой терапии, в состав которой входили тот или иной ингибитор протеазы NS3/4A 2-го поколения ( Simeprevir, Asunaprevir, Paritaprevir ) и/или ингибитор NS5A 1-го поколения ( Ledipasvir, Daclatasvir, Ombitasvir ), рекомендованы две новые 12-ти недельные 3D-комбинации:

• sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (торговое название «Vosevi»);
• sofosbuvir («Sovaldi») + glecaprevir/pibrentasvir («Mavyret», «Maviret»).

Как долго выводятся лекарства от гепатита С из организма?

С появлением препаратов прямого противовирусного действия вирус гепатита С стал излечимым заболеванием. Эти лекарства блокируют активность определенных вирусных белков, нарушая способности вируса к размножению. Таким образом, ВГС перестает размножаться и постепенно уничтожается при регулярном приеме препаратов на протяжении 12-24 недель.

Особенности преобразования и выведения Софосбувира

Учитывая разнообразие штаммов HCV (существует 6 основных генотипов), для лечения применяются различные схемы, в которых основной препарат – Софосбувир. Этот медикамент появился на фармацевтическом рынке в 2013 году благодаря компании Gilead Sciences. После поступления в желудочно-кишечный тракт активное вещество быстро всасывается, и в зависимости от индивидуальных особенностей, его максимальные концентрации в крови достигаются через 30-120 минут.

В процессе метаболизма образуется один активный метаболит, распределяющийся по тканям организма в зависимости от обстоятельств. Например, жирная пища затрудняет его всасывание, поэтому производитель рекомендует принимать препарат с нежирной пищей.

После того, как Софосбувир распределяется по тканям, организм начинает выведение активного метаболита. На это уходит около 27 часов. Однако врачи отмечают, что длительность элиминации во многом зависит от состояния почек и печени. В некоторых случаях период полувыведения увеличивается, например, при приеме других медикаментов. По этой причине не стоит совмещать Софосбувир с другими лекарствами, не проконсультировавшись с врачом.

После завершения курса лечения организму потребуется около месяца для полного выведения препарата. При планировании беременности врачи рекомендуют откладывать зачатие не менее, чем на три месяца после окончания терапии.

Как выводятся другие противовирусные средства

В сочетании с Софосбувиром обычно используют и другие ингибиторы полимеразы и протеазы, среди которых могут быть:

Где можно приобрести качественный медикамент.

Не все пациенты могут себе позволить приобрести оригинальные медикаменты Даклатасвир, Ледипасвир, Велпатасвир или Софосбувир – цена в Питере и другом городе России на них очень высокая. Эту проблему удастся просто решить с помощью индийских дженериков. Они имеют такой же состав, поскольку выпускаются по лицензии патентообладателя, при этом стоят в 5-6 раз дешевле.

Но не всегда удается найти интересующий медикамент от гепатита С индийского производства в обычных аптеках. Придбати его с доставкой на следующий день можно в компании Top Sofosbuvir, где представлены лицензированные аналоги, поставляемые напрямую от производителей.